Evrim, yenilenme yeteneğimizi elimizden almamış: Biyologlar, memelilerin uzuvlarını sıfırdan yeniden oluşturabildiğini kanıtladı
Bazı hayvanların kesilen uzuvlarını yeniden oluşturabilmesi, diğerlerinin ise bunu başaramaması sorusu, Aristoteles’i bile meşgul etmişti. İki bin yıl sonra, evrimsel biyoloji türümüz hakkında oldukça karamsar bir fikir birliği oluşturdu: memeliler, yenilenme yeteneğini sıcakkanlılık, karmaşık bağışıklık sistemi ve genetik hatalardan korunma ile değiştirmişlerdir.
Evrim sürecinde, hayvan sınıfımız farklı bir hayatta kalma stratejisi geliştirmiştir: ciddi bir yaralanma durumunda vücut, kan kaybını ve enfeksiyonu önlemek için yarayı mümkün olduğunca çabuk kapatmaya çalışır. Bu, kaba bağ dokusunun yardımıyla gerçekleşir. Hızla yara izi veya fibroz oluşur; bu, yarayı sağlam bir şekilde kapatır, ancak yeni ve karmaşık bir yapının gelişmesini imkansız hale getirir.
Ancak Teksas A&M Üniversitesi ve Tulane Üniversitesi’nden biyologların yaptığı yeni bir araştırma, bu biyolojik programın genomumuzdan tamamen silinmediğini gösteriyor. Bu program, sadece yara izi oluşumu süreci tarafından bastırılmış durumda. Bilim adamları, yetişkin memelilerin normal hücrelerinin, karmaşık anatomik sistemlerin nasıl inşa edileceğine dair tüm bilgileri koruduğunu kanıtladılar. Yaranın kimyasal ortamı doğru sırayla değiştirilirse, rejenerasyon süreci yapay olarak tetiklenebilir.
Anatomik sınır: parmak neden kendi kendine uzamıyor?
Araştırmacılar, deney modeli olarak ikinci parmak kemiği seviyesinde parmağı kesilmiş fareler kullanıyor. Bu bölge rastgele seçilmedi: Biyologlar, farelerde (aynı şekilde insanlarda da) doğal yenilenme yeteneğinin hasarın derecesine büyük ölçüde bağlı olduğunu uzun zamandır biliyorlar. Ameliyat sadece tırnak yatağının bulunduğu parmak ucunu etkilediyse, dokular kendiliğinden iyileşebilir. Ancak kesik daha derinse, eklem veya ikinci parmağın kemiğini kesiyorsa, vücut fibrozis sürecini başlatır. Yara, deri ve bağ dokusu ile kaplanır ve genellikle bir kütük oluşturur.
Amfibilerde, her bir uzuv kopması yerinde hemen özel bir yapı oluşur: blastema. Bu, aktif olarak bölünen hücrelerin yoğun bir şekilde bir araya gelmesiyle oluşur. Blastemanın oluşması için, yara bölgesindeki hücreler bir dediferansiyasyon sürecinden geçer. Hücreler dar uzmanlıklarını yitirir (artık kas, deri veya kemik hücreleri değildir) ve embriyonik hücrelere benzer şekilde erken, uzmanlaşmamış durumlarına geri dönerler. Ardından bu topluluktan yeni uzuv için gerekli tüm dokular oluşur.
Memelilerde hızlı yara izi oluşumu, bu süreci fiziksel ve kimyasal olarak engeller. Biyologların görevi, yara izi oluşumunu durdurmanın ve kütükteki hücrelerin gerçek bir blastema oluşum yolunu izlemesini sağlamanın bir yolunu bulmaktı.
Deney başlangıcından 21 gün sonra dokuların durumu ve 3D görüntüler (µCT
Birinci aşama: Yara izi oluşumunun ve hücre birikiminin durdurulması
Yaradaki hücrelerin davranışını değiştirmek için araştırmacılar, spesifik bir sinyal molekülü olan fibroblast büyüme faktörü 2'yi (FGF2) kullanıyorlar. Ameliyattan dördüncü gün, bu proteinle emprenye edilmiş mikroskobik topakları, iyileşmeyen yaranın tam ortasına yerleştiriyorlar.
FGF2, iyileşme sürecini kökünden değiştirdi. Yara izi oluşumunu engelledi ve fibroblastların (genellikle yara izini oluşturan bağ dokusunun temel hücreleri) farklı bir şekilde davranmasına neden oldu. Bu hücreler aktif olarak bölünmeye ve kütüğün ucunda birikmeye başladılar.
Bilim insanları bu hücrelerin matriks RNA'sını analiz ettiler ve Hmga1 ile Hmga2 genlerinin aktivitesinin önemli ölçüde arttığını tespit ettiler. Bu genler genellikle organizmanın oranlarını ve yapılarını yeni oluşturmaya başladığı embriyonik gelişim aşamasında aktiftir. Yetişkin bir farede bu genlerin aktivasyonu, hücrelerin gerçekten de orijinal işlevlerini yitirip temel durumlarına geri döndükleri anlamına geliyor. Kök ucunda gerçek bir blastema oluşmuştu.
Ancak bu aşamada deney bir sorunla karşılaştı. FGF2, farklılaşmamış hücrelerin bir araya gelmesini tetikledi, ancak onlara daha ileri talimatlar vermedi. Ek kimyasal uyarıcılar olmadan, hücre yığını hangi tür dokuya dönüşmesi gerektiğini anlayamadı. Blastema, kemik veya kıkırdak oluşturmadan bir süre varlığını sürdürdü, ardından yavaş yavaş dağıldı.
Genetik "yeniden programlama": Tek hücreli RNA dizileme (scRNAseq) yoluyla fibroblastların analizi
İkinci aşama: farklılaşma ve iskeletin oluşumu
İkinci kimyasal sinyal olan kemik morfogenetik proteini 2 (BMP2), blastema hücrelerini tam bir iskelet oluşumuna doğru yönlendirmek için gereklidir. Bu protein, kemik ve kıkırdak yapılarının gelişiminden sorumludur. Başarının temel faktörü, sıkı bir zaman dizisidir: BMP2, ilk proteinin uygulanmasından tam beş gün sonra yaraya enjekte edilir.
Bu sürekli uyarım, kaybedilen yapıların tamamen yeniden oluşmasına yol açtı. BMP2'nin etkisiyle blastema hücreleri kondrositlere (kıkırdak hücreleri) dönüşmeye başladı ve endokondral kemikleşme süreci başladı. Bu, organizmanın önce gelecekteki kemiğin kıkırdak modelini oluşturduğu ve ardından bunu kademeli olarak sert kemik dokusuyla değiştirdiği biyolojik bir mekanizmadır. Bu şekilde, rahim içi gelişim sırasında uzuv kemikleri büyür.
Deney farelerinde, çıkarılan üçüncü parmak kemiği tamamen yenilenmiştir. Yeni kemik doğru anatomik şekle sahipti, içinde tam bir medüller kanal oluşmuştu ve dış kısmında bağların tutunması için doğal yerler ortaya çıkmıştı. Aynı zamanda, sesamiform kemik (tendon bölgesinde bulunan küçük kemik) ve hareket kabiliyeti sağlayan sinovyal boşluğa sahip eklem de yenilenmiştir.
FGF2 ve BMP2 ile ardışık stimülasyonun ardından kemik yapılarının yenilenmesi
Hücre kaderinin ve uzamsal hafızanın izlenmesi
Yeni dokuların gerçekten yaralardan gelen hücrelerden oluştuğundan ve başka bir kaynaktan gelmediğinden emin olmak için biyologlar genetik işaretleme yöntemini kullanıyorlar. Prg4 genini eksprese eden hücreleri özel bir ışık yayan işaretleyiciyle işaretliyorlar. Normal koşullarda bu gen, eklem yüzeyini oluşturan ve eklem sıvısı salgılayan hücrelerde çalışır.
Gözlemler, bu hücrelerin olağanüstü plastisitesini ortaya koymaktadır. Enjekte edilen iki proteinin etkisiyle, normalde sadece eklem kılıfı veya yara izi oluşturan hücreler, blastemanın bir parçası haline gelir ve yeni parmağın kıkırdak ve kemik hücrelerine dönüşür.
Ayrıca bu araştırma, memelilerin hücrelerinin uzamsal hafızaya sahip olduğunu doğrulamaktadır. Blastemayı oluşturan ikinci falanksın hücreleri, ikinci falanksı yeniden kopyalamak yerine, üçüncü falanksı ve eklemi oluşturmak için tam olarak neye ihtiyaçları olduğunu biliyorlardı. Biyolojide bu olaya distal transformasyon denir ve şimdiye kadar sadece amfibilerde tamamen işlevsel olduğu düşünülüyordu.
FGF2 proteini tarafından aktive edilen yara hücreleri, yeni bir parmak için yapı malzemesine dönüşür.FGF2 proteini tarafından aktive edilen yara hücreleri, yeni bir parmak için yapı malzemesine dönüşür.
Rejeneratif tıbbın geleceği
Görünüşe göre, kesiklerin ve yaraların günlük iyileşme sürecinde rol oynayan sıradan hücreler, kemik, kıkırdak ve tendonlardan oluşan karmaşık sistemi onarmak için yeterli biyolojik potansiyele sahip.
Bir farede (ya da insanda) yara izi oluşumu ile bir semenderde yeni bir pençenin çıkması arasındaki tek fark, yaralanmanın ardından ilk birkaç gün içinde yara bölgesinin mikroortamının biyokimyasal bileşimidir. Memelilerde, embriyonik programın devreye girmesi için fibrozisi zamanında durduracak spesifik sinyal molekülleri fiziksel olarak yoktur.
FGF2 ve BMP2 proteinlerinin tutarlı bir şekilde uygulanmasındaki başarı, yara içindeki hücrelerin davranışının kontrol edilmesinin tamamen mümkün olduğunu göstermektedir. Bu, rejeneratif tıbbın gelişimi için yeni bir yol açmaktadır. Gelecekte, kaybedilen dokuların veya hatta uzuvların bir kısmının yenilenmesi, laboratuvarda yetiştirilen kök hücrelerin karmaşık nakliyle değil, yaralanma bölgesinde vücudun kendi rezervlerinin noktasal kimyasal uyarılmasıyla sağlanabilir.
Bu keşif, rejeneratif tıpta paradigmayı tersine çevirmektedir. Sonuçta, evrim kendi kendini onarma yeteneğimizi ortadan kaldırmamıştır — sadece onu, modern bilimin artık çözmeye başladığı bir dizi savunma mekanizmasının altına gizlemiştir.
